新闻 资讯 金融 知识 财经 理财 科技 金融 经济 产品 系统 连接 科技 聚焦
首页 > 科技 > 未来医疗 > > 正文

人类磷脂翻转酶ATP8B1新型调控机理揭示

2022-04-01 13:34:53来源:科技日报

从中国科学技术大学获悉,该校生命科学与医学部周丛照教授和陈宇星教授课题组,利用单颗粒冷冻电镜技术解析了人类磷脂翻转酶ATP8B1-CDC50及其与生理底物磷脂酰丝氨酸复合物的三维结构,并借助一系列生化实验阐明了ATP8B1的底物特异及其活调控的分子机制。相关研究成果3月30日在线发表在《美国科学院院报》上。

中国科大供图

脂质双分子层的不对称是真核生物细胞膜的标志特征,维系一系列细胞功能,如膜稳定、细胞形状、细胞信号传导以及胆汁和胆固醇稳态等。人类ATP8B1是一种P4型ATP酶,主要定位于肝脏的胆管细胞和小管膜上,利用ATP水解产生的能量将磷脂从细胞外膜翻转到内膜,对维持肝肠等细胞膜稳态具有重要作用。ATP8B1的功能缺陷会导致严重的人类相关疾病,如I型进行家族肝内胆汁淤积症,严重时将发展成肝胆管癌等疾病。

研究人员结合体外ATP水解活以及基于荧光标记的脂质翻转活检测,首次利用生化手段证明了磷脂酰丝氨酸是ATP8B1的真正生理底物。结构比对发现,无配基的ATP8B1处于天然的磷酸化状态,其氨基端和羧基端分别插入三个胞内结构域之间,处于自抑制状态。这一首次发现的全新构象,更新了人们对P4型ATP酶转运循环的认识。在生理底物结合时,ATP8B1的自抑制状态将被解除。进一步的酶活实验发现,在生理环境中大量存在的胆酸盐能够极大地增强ATP8B1的酶活,表明胆酸盐在ATP8B1的活调控中起着重要作用。结构分析发现,ATP8B1胞内的P结构域上具有一个独特的带正电的柔结构与胆酸盐响应密切相关。

该研究结果阐明了ATP8B1介导的胆酸盐循环过程中膜脂不对称修复的分子机理,揭示了ATP8B1在底物和肝内胆酸盐共同作用下的“自抑制-抑制解除-酶活增强”的精细调控机制,同时还为胆汁淤积症等疾病的治疗干预和药物设计提供了结构基础。

(吴长锋)

关键词: 新型调控机理 磷脂翻转酶

热点